Главная МКИ Бесплатное* лечение рака легкого (с распространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным рл) LIBRETTO-431

Бесплатное* лечение рака легкого (с распространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным рл) LIBRETTO-431

Запишитесь на консультацию

Цель исследования

Основная цель данного исследования — сравнить исследуемый препарат селперкатиниб при ежедневном приеме со стандартной терапией по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания. Исследуемый препарат нужно будет принимать внутрь в виде капсул.

Дизайн исследования

Это многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование III фазы по оценке препарата селперкатиниб по сравнению с терапией производными платины и пеметрекседом в комбинации с пембролизумабом или без него в качестве первой линии терапии распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с реаранжировкой протоонкогена RET приблизительно у 400 пациентов мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Пациенты, получающие стандартную терапию, могут быть допущены к получению препарата селперкатиниб после регистрации прогрессирования заболевания.

Масштаб исследования и продолжительность

Ожидаемая продолжительность участия в исследовании неизвестна. Это связано с тем, что у каждого
пациента количество циклов лечения будет зависеть от прогрессирования заболевания. Максимальная
продолжительность периода скрининга составит 28 дней, а период лечения состоит из 21-дневных
циклов. Период последующего наблюдения для оценки безопасности будет разной продолжительности
для каждого участника.

Основные критерии включения
• Возраст не менее 18 лет.
• Наличие гистологически подтвержденного НМРЛ IIIB–IIIC или IV стадии, в отношении которого
не показано радикальное хирургическое вмешательство или лучевая терапия.
• Наличие реаранжировки протоонкогена RET в опухоли по результатам полимеразной
цепной реакции (ПЦР) или секвенирования нового поколения (СНП) или анализа крови
с использованием СНП. Если статус протоонкогена RET неизвестен, то оценка статуса может
быть выполнена в рамках исследования.
• Наличие достаточного количества опухолевой ткани для подтверждения реаранжировки
протоонкогена RET центральной лабораторией.
• Наличие измеряемого проявления заболевания согласно критериям RECIST 1.1, по оценке
исследователя.
• Показатель общего функционального состояния по шкале Восточной объединенной онкологической
группы (ECOG) составляет от 0 до 2 баллов.

Основные критерии исключения
• Наличие дополнительных валидированных онкогенных факторов при НМРЛ, если таковые
установлены: например, активирующие мутации генов EGFR, BRAF или KRAS, мутации гена MET
в экзоне 14 или высокий уровень МЕТ-амплификации или реаранжировок ALK, ROS или NTRK 1/2/3.
• Наличие симптоматических метастазов в центральную нервную систему (ЦНС), карциноматозного менингита или нелеченной компрессии спинного мозга. Любое предшествующее радикальное лечение или терапия глюкокортикоидами для лечения метастазов в ЦНС должно быть завершено не менее чем за 2 недели до начала рандомизации, при этом пациенты должны быть неврологически стабильны в течение 2 недель до рандомизации.
• Наличие клинически значимого активного сердечно-сосудистого заболевания или инфаркта
миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до запланированного начала исследуемого лечения
или удлинение интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений по формуле
Фредерика (QTcF) > 470 мс по результатам более одной ЭКГ, выполненной в течение периода
исходного уровня.
• Наличие симптоматического асцита или плеврального выпота.
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ; положительный результат анализа
на антитела к ВИЧ 1/2). Если медицинский анамнез, симптомы и/или результаты лабораторных анализов указывают на возможное наличие у пациента ВИЧ, необходимо провести соответствующие обследования, чтобы определить, следует ли исключить пациента из исследования.

О заболевании

Рак легкого является наиболее распространенной формой рака и наиболее частой причиной смерти от раковых заболеваний в мире; в 2018 г. было зарегистрировано 2,09 миллионов новых случаев заболевания и 1,76 летальных исходов. Приблизительно 80–85% случаев рака легкого представляют собой НМКРЛ (Американская ассоциация пульмонологов, 2019 г., Информационный бюллетень по раку легкого).

Стандартная первая линия терапии для пациентов с НМКРЛ в большинстве случаев все еще включает химиотерапию производными платины. Обычно частота ответа на терапию производными платины составляет от 20% до 30%, при этом медиана ВБП (мВБП) составляет приблизительно 5 месяцев (Paz-Ares et al. 2018). Проведенные недавно исследования показали, что добавление ингибитора иммунной контрольной точки (например, антитела против PD-1 или PD-L1) к режиму терапии производными платины улучшает показатели ответа на лечение и ВБП. В качестве примера, у пациентов проходивших комбинированную терапию пембролизумабом, пеметрекседом и препаратами платины, результат лечения был лучше, чем у пациентов в контрольной группе, которые получали пеметрексед и производные платины, согласно частоте ответа (47,6% по сравнению с 18,9%), ВБП (8,8 месяцев по сравнению с 4,9 месяцев) и общей выживаемости (ОВ) (не достигнута по сравнению с 11,3 месяцев [Gandhi et al. 2018]), соответственно. Преимущество сохранялось независимо от статуса PD-L1. Для пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (балл пропорции опухоли (TPS) 50% или выше) может бытьдостаточно монотерапии ингибитором PD-L1 (Reck et al. 2016): в рамках рандомизированного исследования III фазы у пациентов, проходивших монотерапию пембролизумабом, результат лечения был лучше, чем у пациентов, проходивших химиотерапию (мВБП 10,3 месяца по сравнению с 6,0 месяцами, соответственно; отношение рисков (ОР) 0,50). Полученные недавно данные указывают на то, что ингибиторы иммунных контрольных точек могут быть менее эффективны у пациентов с НМКРЛ, характеризующимся наличием драйверных онкогенов, включая пациентов с реаранжировками протоонкогена RET.

Выявление взаимоисключающих активирующих генетических перестроек в генах, определенных тирозинкиназ привело к разработке новой классификации НМКРЛ на основании молекулярного генотипа, а не гистологических характеристик. Соотнесение специфических таргетных ингибиторов тирозинкиназ со специфическими драйверными мутациями привело к сдвигу парадигмы лечения НМКРЛ: таргетная терапия считается предпочтительной первой линией терапии для пациентов с НМКРЛ, характеризующимся активирующими мутациями в генах EGFR и BRAF и слиянием генов ALK и ROS1, а химиотерапию и иммунотерапию применяют в качестве последующих линий терапии.

Определение молекулярного профиля опухоли при НМКРЛ рекомендовано международными общепринятыми руководствами как часть рутинного обследования для пациентов с только что поставленным диагнозом, чтобы выявить наличие известных драйверных мутаций (EGFR, ALK и ROS1) и второй группы генов, которую следует включить в расширенную панель анализов для пациентов с раком легкого, включая BRAF, MET, RET, ERBB2 (HER2) и KRAS (Lindeman et al. 2018).

Учитывая высокую эффективность и дифференциальную токсичность (по сравнению с химиотерапией производными платины) данных ингибиторов тирозинкиназы, ведущиеся в настоящее время клинические исследования должны оценить, могут ли самые новые селективные ингибиторы тирозинкиназы принести пользу пациентам с НМКРЛ, несущим активирующие мутации в генах других киназ (Mok et al. 2009; Zhang et al. 2017). Ген рецепторной тирозинкиназы RET является онкогеном, который активируется хромосомными перестройками, в результате которых у 1–2% пациентов с НМКРЛ образуются слияния гена RET (Ju et al. 2012; Kohno et al. 2012; Lipson et al. 2012; Takeuchi et al. 2012; Kato et al. 2016). В рамках исследований II фазы некоторые мультикиназные ингибиторы, обладающие некоторой активностью в отношении RET и одобренные к применению при других формах рака, показали умеренную активность при раке легкого с реаранжировкой протоонкогена RET, при этом частота ответа составила от 16% до 53% (в зависимости от мультикиназного ингибитора и популяции пациентов), однако ВБП составила только от 3,6 до 7,3 месяцев (Drilon et al. 2018; Oxnard et al. 2018; Wirth et al. 2018).Эффективность данных мультикиназных ингибиторов у пациентов в конечном итоге ограничивается неполным ингибированием RET в опухолях, существенной токсичностью за счет более выраженного ингибирования других мишеней (например: KDR/VEGFR2,EGFR и MET) и худшими показателями фармакокинетики (ФК) (например, значительная кумуляция препарата и длительный период полувыведения, усиливающие токсичность, но не эффективность). В результате у большинства пациентов, получающих подобные препараты, наблюдается выраженная токсичность, которая требует прерывания лечения, снижения дозировки и (или) отмены терапии.

Препарат селперкатиниб является высокоэффективным специфическим низкомолекулярным ингибитором киназы RET, который оказывает минимальное подавляющее влияние на другие киназы и некиназные мишени. Исследование I/II фазы (Drilon et al. 2018; Oxnard et al. 2018; Wirth et al. 2018) было спланировано с целью оценки безопасности, ФК и противоопухолевой активности селперкатиниба у пациентов с солидными опухолями, характеризующимися реаранжировками протоонкогена RET. На данный момент фаза I завершена, а фаза II продолжается. Установленная рекомендованная дозировка для фазы II составила 160 мг два раза в сутки. Последняя информация по безопасности содержится в Брошюре исследователя (БИ).

На 30 марта 2019 г. в исследование LOXO-RET-17001 (LIBRETTO-001) были включены 422 пациента, которые проходили лечение препаратом селперкатиниб в 9 различных дозировках от 20 мг один раз в сутки до 240 мг два раза в сутки; следующие возникшие в ходе терапии нежелательные явления (ТЕАЕ) были зарегистрированы у ≥15% пациентов: сухость во рту (30,8%), диарея (27,7%), гипертензия (27,3%), утомляемость (22,3%), запор (21,8%), повышение активности АСТ (21,6%), повышение активности АЛТ (20,4%), головная боль (18,7%), тошнота (18,0%), периферический отек (17,3%) и повышение концентрации креатинина в крови (14,9%). Наиболее частые ТЕАЕ ≥3 степени тяжести включали гипертензию (12,3), повышение активности АЛТ (6,2%), повышение активности АСТ (4,7%), гипонатриемию (4,3%), удлинение интервала QT на ЭКГ (2,8%), одышку и лимфопению (по 2,6%) и диарею и тромбоцитопению (по 2,1%). Все остальные ТЕАЕ ≥3 степени тяжести наблюдались у менее 2% пациентов. При увеличении дозировки было зарегистрировано два случая дозолимитирующей токсичности (ДЛТ), оба при дозировке 240 мг два раза в сутки: 1 случай синдрома лизиса опухоли 3 степени тяжести и 1 случай тромбоцитопении 3 степени тяжести.

Согласно данным Всемирной конференции по раку легкого 2018 и Американской ассоциации заболеваний щитовидной железы 2018, на 19 июля 2018 г. у первых 82 пациентов, вошедших в исследование LIBRETTO-001, общая частота ответа (ОЧО) составила 68% (95% доверительный интервал (ДИ): 50% – 82%, n = 26/38) для НМКРЛ с реаранжировкой протоонкогена RET, 78% (95% ДИ: 40% – 97%, n = 7/9) для рака щитовидной железы с реаранжировкой протоонкогена RET (немедуллярный рак щитовидной железы), 50% (n = 1/2) для рака поджелудочной железы с реаранжировкой RET, 59% (95% ДИ: 39% – 77%, n = 17/29) для медуллярного рака щитовидной железы с мутацией RET и 0% (n = 0/4) для пациентов с данными формами рака без известных реаранжировок протоонкогена RET (Drilon et al. 2018; Wirth et al. 2018). Ответ не различался при различных генах-партнерах слияния, мутациях (включая мутацию резистентности гена-привратника V804M) или предшествующей терапии, включая мультикиназные ингибиторы, обладающие активностью в отношении RET. Частота подтвержденного ответа на основании внутричерепных очагов, составила 100% (n = 5/5: 1 полный ответ, 4 частичных ответа) у пациентов с измеримыми метастазами в головной мозг. Медиана продолжительности ответа не была достигнута. 96% ответивших на терапию пациентов (49/51) продолжают лечение (медиана последующего наблюдения для ответивших пациентов составляет 8,8 месяцев).

*в рамках клинических исследований

Получите консультацию онколога в Hadassah Medical Moscow
Длительность консультации — 60 минут
Стоимость консультации — 5 000 рублей
Наши преимущества
Официальный филиал одной из самых известных клиник Израиля в Москве
Новейшие методы диагностики и лечения
Известные врачи, практикующие за рубежом
Акцент в лечении — на нетравмирующие методы
Наши врачи Все врачи
Врач находится в Израиле.Возможна только онлайн консультация
Врач принимает детей
Полина Степенски
Степенски Полина
Профессоркуратор Hadassah Medical Moscow, онкогематолог
Стаж работы 21 год
Нет отзывов
  • Профессор
Врач принимает взрослых
Сигал Родион Евгеньевич
Сигал Родион Евгеньевич
Кандидат медицинских наукЗаместитель главного врача по лечебной работе госпиталя, онколог
Стаж работы 9 лет
  • Кандидат медицинских наук
  • Стоимость приема — 5 000 руб.
Врач принимает взрослых
Тимофеев Илья Валерьевич
Тимофеев Илья Валерьевич
Директор института онкологии, онколог, Член Международного комитета ASCO
Стаж работы 17 лет
  • Стоимость приема — 10 000 руб.

Фото центра

Лицензии и сертификаты
Добро пожаловать на официальный сайт Hadassah Medical Skolkovo — филиала израильской больницы «Хадасса». Наша клиника открылась в Сколково (Международный медицинский кластер) 5 сентября 2018 года. Информация о ценах и специальных предложениях уже на сайте, ждём вас!
+7 (499) 588-86-19 Медицинский центр Hadassah Medical Skolkovo
121205 Россия Инновационный центр Сколково Москва Большой бульвар, 46с1