Рак легкого является наиболее распространенной формой рака и наиболее частой причиной смерти от раковых заболеваний в мире; в 2018 г. было зарегистрировано 2,09 миллионов новых случаев заболевания и 1,76 летальных исходов. Приблизительно 80–85% случаев рака легкого представляют собой НМКРЛ (Американская ассоциация пульмонологов, 2019 г., Информационный бюллетень по раку легкого).
Стандартная первая линия терапии для пациентов с НМКРЛ в большинстве случаев все еще включает химиотерапию производными платины. Обычно частота ответа на терапию производными платины составляет от 20% до 30%, при этом медиана ВБП (мВБП) составляет приблизительно 5 месяцев (Paz-Ares et al. 2018). Проведенные недавно исследования показали, что добавление ингибитора иммунной контрольной точки (например, антитела против PD-1 или PD-L1) к режиму терапии производными платины улучшает показатели ответа на лечение и ВБП. В качестве примера, у пациентов проходивших комбинированную терапию пембролизумабом, пеметрекседом и препаратами платины, результат лечения был лучше, чем у пациентов в контрольной группе, которые получали пеметрексед и производные платины, согласно частоте ответа (47,6% по сравнению с 18,9%), ВБП (8,8 месяцев по сравнению с 4,9 месяцев) и общей выживаемости (ОВ) (не достигнута по сравнению с 11,3 месяцев [Gandhi et al. 2018]), соответственно. Преимущество сохранялось независимо от статуса PD-L1. Для пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (балл пропорции опухоли (TPS) 50% или выше) может бытьдостаточно монотерапии ингибитором PD-L1 (Reck et al. 2016): в рамках рандомизированного исследования III фазы у пациентов, проходивших монотерапию пембролизумабом, результат лечения был лучше, чем у пациентов, проходивших химиотерапию (мВБП 10,3 месяца по сравнению с 6,0 месяцами, соответственно; отношение рисков (ОР) 0,50). Полученные недавно данные указывают на то, что ингибиторы иммунных контрольных точек могут быть менее эффективны у пациентов с НМКРЛ, характеризующимся наличием драйверных онкогенов, включая пациентов с реаранжировками протоонкогена RET.
Выявление взаимоисключающих активирующих генетических перестроек в генах, определенных тирозинкиназ привело к разработке новой классификации НМКРЛ на основании молекулярного генотипа, а не гистологических характеристик. Соотнесение специфических таргетных ингибиторов тирозинкиназ со специфическими драйверными мутациями привело к сдвигу парадигмы лечения НМКРЛ: таргетная терапия считается предпочтительной первой линией терапии для пациентов с НМКРЛ, характеризующимся активирующими мутациями в генах EGFR и BRAF и слиянием генов ALK и ROS1, а химиотерапию и иммунотерапию применяют в качестве последующих линий терапии.
Определение молекулярного профиля опухоли при НМКРЛ рекомендовано международными общепринятыми руководствами как часть рутинного обследования для пациентов с только что поставленным диагнозом, чтобы выявить наличие известных драйверных мутаций (EGFR, ALK и ROS1) и второй группы генов, которую следует включить в расширенную панель анализов для пациентов с раком легкого, включая BRAF, MET, RET, ERBB2 (HER2) и KRAS (Lindeman et al. 2018).
Учитывая высокую эффективность и дифференциальную токсичность (по сравнению с химиотерапией производными платины) данных ингибиторов тирозинкиназы, ведущиеся в настоящее время клинические исследования должны оценить, могут ли самые новые селективные ингибиторы тирозинкиназы принести пользу пациентам с НМКРЛ, несущим активирующие мутации в генах других киназ (Mok et al. 2009; Zhang et al. 2017). Ген рецепторной тирозинкиназы RET является онкогеном, который активируется хромосомными перестройками, в результате которых у 1–2% пациентов с НМКРЛ образуются слияния гена RET (Ju et al. 2012; Kohno et al. 2012; Lipson et al. 2012; Takeuchi et al. 2012; Kato et al. 2016). В рамках исследований II фазы некоторые мультикиназные ингибиторы, обладающие некоторой активностью в отношении RET и одобренные к применению при других формах рака, показали умеренную активность при раке легкого с реаранжировкой протоонкогена RET, при этом частота ответа составила от 16% до 53% (в зависимости от мультикиназного ингибитора и популяции пациентов), однако ВБП составила только от 3,6 до 7,3 месяцев (Drilon et al. 2018; Oxnard et al. 2018; Wirth et al. 2018).Эффективность данных мультикиназных ингибиторов у пациентов в конечном итоге ограничивается неполным ингибированием RET в опухолях, существенной токсичностью за счет более выраженного ингибирования других мишеней (например: KDR/VEGFR2,EGFR и MET) и худшими показателями фармакокинетики (ФК) (например, значительная кумуляция препарата и длительный период полувыведения, усиливающие токсичность, но не эффективность). В результате у большинства пациентов, получающих подобные препараты, наблюдается выраженная токсичность, которая требует прерывания лечения, снижения дозировки и (или) отмены терапии.
Препарат селперкатиниб является высокоэффективным специфическим низкомолекулярным ингибитором киназы RET, который оказывает минимальное подавляющее влияние на другие киназы и некиназные мишени. Исследование I/II фазы (Drilon et al. 2018; Oxnard et al. 2018; Wirth et al. 2018) было спланировано с целью оценки безопасности, ФК и противоопухолевой активности селперкатиниба у пациентов с солидными опухолями, характеризующимися реаранжировками протоонкогена RET. На данный момент фаза I завершена, а фаза II продолжается. Установленная рекомендованная дозировка для фазы II составила 160 мг два раза в сутки. Последняя информация по безопасности содержится в Брошюре исследователя (БИ).
На 30 марта 2019 г. в исследование LOXO-RET-17001 (LIBRETTO-001) были включены 422 пациента, которые проходили лечение препаратом селперкатиниб в 9 различных дозировках от 20 мг один раз в сутки до 240 мг два раза в сутки; следующие возникшие в ходе терапии нежелательные явления (ТЕАЕ) были зарегистрированы у ≥15% пациентов: сухость во рту (30,8%), диарея (27,7%), гипертензия (27,3%), утомляемость (22,3%), запор (21,8%), повышение активности АСТ (21,6%), повышение активности АЛТ (20,4%), головная боль (18,7%), тошнота (18,0%), периферический отек (17,3%) и повышение концентрации креатинина в крови (14,9%). Наиболее частые ТЕАЕ ≥3 степени тяжести включали гипертензию (12,3), повышение активности АЛТ (6,2%), повышение активности АСТ (4,7%), гипонатриемию (4,3%), удлинение интервала QT на ЭКГ (2,8%), одышку и лимфопению (по 2,6%) и диарею и тромбоцитопению (по 2,1%). Все остальные ТЕАЕ ≥3 степени тяжести наблюдались у менее 2% пациентов. При увеличении дозировки было зарегистрировано два случая дозолимитирующей токсичности (ДЛТ), оба при дозировке 240 мг два раза в сутки: 1 случай синдрома лизиса опухоли 3 степени тяжести и 1 случай тромбоцитопении 3 степени тяжести.
Согласно данным Всемирной конференции по раку легкого 2018 и Американской ассоциации заболеваний щитовидной железы 2018, на 19 июля 2018 г. у первых 82 пациентов, вошедших в исследование LIBRETTO-001, общая частота ответа (ОЧО) составила 68% (95% доверительный интервал (ДИ): 50% – 82%, n = 26/38) для НМКРЛ с реаранжировкой протоонкогена RET, 78% (95% ДИ: 40% – 97%, n = 7/9) для рака щитовидной железы с реаранжировкой протоонкогена RET (немедуллярный рак щитовидной железы), 50% (n = 1/2) для рака поджелудочной железы с реаранжировкой RET, 59% (95% ДИ: 39% – 77%, n = 17/29) для медуллярного рака щитовидной железы с мутацией RET и 0% (n = 0/4) для пациентов с данными формами рака без известных реаранжировок протоонкогена RET (Drilon et al. 2018; Wirth et al. 2018). Ответ не различался при различных генах-партнерах слияния, мутациях (включая мутацию резистентности гена-привратника V804M) или предшествующей терапии, включая мультикиназные ингибиторы, обладающие активностью в отношении RET. Частота подтвержденного ответа на основании внутричерепных очагов, составила 100% (n = 5/5: 1 полный ответ, 4 частичных ответа) у пациентов с измеримыми метастазами в головной мозг. Медиана продолжительности ответа не была достигнута. 96% ответивших на терапию пациентов (49/51) продолжают лечение (медиана последующего наблюдения для ответивших пациентов составляет 8,8 месяцев).
*в рамках клинических исследований
